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基因驱动成功在实验小鼠身上实现!特定性状可主动遗传至每一个后代

作者: 发布时间:2019-01-30

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保守主义者和生物伦理学家常常带着惊奇、兴奋和恐惧的混合心情来看待被称为“ag88环亚手机登录基因驱动”的编辑DNA。基因驱动(是指特定基因有偏向性地遗传给下一代的一种自然现象)违背了正常的遗传规则,它确保了这些基因会被遗传给母体所有的后代,而不仅仅只是一半的后代(正常情况);因此,它们具有一种可怕的潜力,即可以迅速和不可逆转地改变一整个人口。关于基因驱动的许多争论主要集中在用它们来控制危险害虫的可操作性(和人类的自大)上,因为昆虫是唯一一种被证明基因驱动是有效的动物。

但现在情况已经不同了,在发表于《自然》杂志上的一篇论文中,圣地亚哥加利福尼亚大学的生物学家首次证明,目前的基因驱动技术在哺乳动物,老鼠身上也起作用(至少在一定程度上)。他们的发现突出了基因驱动在现实世界中发挥作用的潜力,但也揭示了其重大的局限性。至少在未来一段时间内,这些“主动遗传”技术更有可能是作为实验室工具,而不是我们重塑自然的工具。

北卡罗莱纳州立大学的昆虫学家和进化生物学家弗雷德·古尔德把基因驱动比作库尔特·冯内古特小说《猫的摇篮》中虚构的物质,冰- 9,那是一种奇怪的冰,它能冻结所有其接触到的水。基因驱动之所以传播得很快是因为它们是一组遗传元素,能自发地将自己从母亲的染色体复制到匹配的父亲的染色体,反之亦然。在复制自身的过程中,基因驱动也可以在插入点添加、删除或修改基因。早在2003年,基因驱动还只被认为是在理论上存在的可能性,但在2012年,CRISPR/Cas9基因组编辑技术的出现突然让基因驱动变得更加可行。

尽管法律限制、伦理担忧和对意外后果的恐惧阻碍了基因驱动在野外进行测试,但它们可能带来的假想好处仍然诱惑着科学家继续研究它们。一个受到良好调控的基因驱动可以挽救数百万人的生命,例如使按蚊变得对疟原虫的感染具有抵抗力。

人们对开发控制大鼠和小鼠的基因驱动也很感兴趣,因为这些入侵物种常常严重威胁着野生动物。在大约一个世纪前,掠食性大鼠来到了北太平洋至关重要的信天翁繁殖地,中途岛(Midway Island),结果它们几乎将信天翁灭绝了,1995年,一场大规模的毒杀行动消灭了岛上的大鼠,这才拯救了信天翁,但环保人士更希望在类似的其他情况中有一种不那么生硬的武器来阻止那些不受欢迎的哺乳动物。(根据一年前的报告,中途岛的老鼠现在正成为鸟类的新威胁。)

然而,最先吸引发育生物学家金伯利·库珀(Kimberly Cooper)涉足老鼠基因驱动技术的并不是保护,而是进化。在加州大学圣地亚哥分校的实验室里,她和同事们正在研究跳鼠的进化过程。跳鼠是一种长腿啮齿类动物,具有跳跃的两足步态,在几千万年前从鼠系中分离出来。库珀和她的同事们正试图通过让实验小鼠逐渐具有更多跳鼠的特征,以此来寻找导致这种进化转变的未知基因变化组合。

但是对于哺乳动物来说,这类项目的工作是非常繁重的,因为将所需的基因通过传统育种的方式来植入到单个动物身上涉及到许多方面。基因实验通常需要一个性状的纯合子动物来完成,这意味着这些动物的母系和父系染色体上都带有相关基因的副本。为了培育出只有三种目标突变的纯合子小鼠,研究人员可能需要将数百只甚至数千只带有单染色体突变的小鼠进行杂交。但库珀的跳鼠计划也可以很简单的只需要10只纯合子小鼠或更多的基因。

她说:“我一直认为这是不可能的,因为多种基因组合在老鼠身上是一团糟,你需要非常多的动物,还需要花费很多时间和金钱。”

但三年前,她受到启发,跟随了UCSD的同事瓦伦蒂诺·甘茨(Valentino Gantz)和伊桑·比尔(Ethan Bier)的脚步,这两位生物学家最近在果蝇身上展示了他们所谓的“主动遗传”。主动遗传是指利用遗传元素来增加特定性状的遗传几率,使其超过孟德尔首次观察到的50%的正常遗传率;甘茨和比尔将基因驱动归类为主动遗传的一种自我延续的形式。

库珀说:“我意识到同样的技术也可以在实验室中应用,这种技术可以理想地提高编辑过的基因的遗传率。”这也将允许库珀引入老鼠以外的物种的基因。“你可以制造以前无法制造的基因复杂动物。”

正如库珀和她的团队在他们的新论文中所描述的那样,他们设计了一种主动的基因机制,使一种“标记”基因能够在小鼠谱系中迅速传播。库珀强调,他们所做的并不是技术上的基因驱动:作为一种安全措施,她的机制的两个部分——一个部分负责切割DNA,另一个负责瞄准切割目标——被分离到基因组的不同部分,这种分离防止了机制不受控制地在多代之间传播。尽管如此,它的成功还是为哺乳动物基因驱动的这个概念提供了证据。

但就算是这样,这种成功也伴随着一些警告。出乎意料,库珀的主动基因系统在雄性小鼠身上并不起作用,它只在雌性老鼠身上起作用,而且即使是在雌性老鼠中,这种机制最多也只有70%的几率起作用。

库珀说:“如果现在有人试图利用这种机制来构建一种基因驱动,那么这种基因不会很快在人群中传播,可能也不会持久。”仅对雌性有效的这个限制也会降低基因驱动开发新实验室动物品系的效率,但至少可以加快育种进程。

她和她的同事怀疑,基因复制机制在男性和女性身上的表现之所以不同是因为精子和卵子的生产方式存在细微的差异。在卵细胞中,成对的染色体可能在生产过程的较早阶段相互排列,从而提高了如果其中一条染色体被切割,细胞将用来自伴侣的所需DNA来修复它的几率。库珀说:“如果我们能把握好时机,也许就能提高这个机制的效率,并且使其在男性身上也可以发挥作用。”

加州大学欧文分校(University of California, Irvine)的分子遗传学家安东尼·詹姆斯(Anthony James)说,经过一些改进,主动遗传最终应该会对培育复杂的实验室动物有用,不同的科学领域都需要它们来进行基因研究,现在这个技术为传统的培育方式提供了一种高效得多的替代方法。(2015年,詹姆斯与甘茨和比尔合作过,对蚊子进行了抗疟疾基因驱动的实验。)他说,在过去,用许多基因的特定组合进行小鼠常规育种可能需要10年的时间;主动遗传可能会将这个时间缩短到一至两年。

用CRISPR技术将基因一个接一个地植入小鼠体内也是一种方法,但他相信,主动遗传将会比这个方法更好。“普通的旧CRISPR技术对于修改本来已经存在的基因有比较好的效果,但如果你是想添加基因,或者把它们换掉然后替换它们的话,主动遗传系统会更好。”

旧金山格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的遗传学家布鲁斯·康克林(Bruce Conklin)对库珀发表在《自然》(Nature)杂志上的研究发表了评论,康克林表达出来的热情则谨慎得多:“它很有价值,但有了CRISPR技术,我们(已经)可以非常迅速地制造出非常复杂的模型。”尽管如此,他还是非常欣赏研究对男性女性细胞间的生物差异的强调,他认为,论文所拥护的主动遗传方法可能有助于我们理解DNA修复和分子生物学的其他基本机制。

因为它们的潜在用途存在争议,基因驱动在哺乳动物身上似乎比在昆虫身上更难实现,但库珀看到了好的一面,提高哺乳动物主动遗传的效率还需要几年的时间,她说:“在这段时间中,我们可以就野生环境下(基因驱动)可以做什么、应该做什么进行严肃的讨论。”